อำเภอกมลาไสยมีประวัติความเป็นมาสมัยเดียวกันกับท้าวโสมพะมิตร ตั้งเมืองกาฬสินธุ์เมื่อ พ.. 2334 และได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งให้เป็นพระยาชัยสุนทร ครองเมืองกาฬสินธุ์เป็นคนแรก ผู้ครองเมืองกาฬสินธุ์จึงได้บรรดาศักดิ์เป็นพระยาชัยสุนทรติดต่อกันมาเป็นเวลาหลายคน จนถึงพระยาชัยสุนทรคนที่ 7 ชื่อ ท้าวกิ่ง ประมาณปี พ..2396 มีราชวงศ์เกษ เป็นว่าที่อุปราช ต่อมาพระยาชัยสุนทร (กิ่ง) กับท้าวหนูน้องชายได้ไปเข้าเฝ้าพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เพื่อขอรับพระราชทานสัญญาบัตรในการเป็นเจ้าเมืองกาฬสินธุ์ และขอพระราชทานให้ท้าวหนูน้องชายเป็นอุปราชด้วย ซึ่งได้รับพระราชทานตามที่พระยาชัยสุนทร (กิ่ง) ต้องการ

                เมื่อเป็นดังนี้ ความบาดหมางแตกแยกก็เกิดขึ้นตลอดเวลา ระหว่างพระยาชัยสุนทร (กิ่ง) และอุปราชหนูฝ่ายหนึ่ง กับราชวงศ์เกษ อีกฝ่ายหนึ่ง ครั้นประมาณปี 2460  พระยาชัยสุนทรกับราชวงศ์เกษ จึงพากันลงไปว่าความที่กรุงเทพฯ  เพราะตกลงกันไม่ได้ในที่สุดราชวงศ์เกษจึงขอเข้าเฝ้ากราบบังคมทูล  พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว  ขอแยกจากราชวงศ์กาฬสินธุ์ ริมแม่น้ำปาวห่างจากเมืองเดิมประมาณ 18 กิโลเมตร ที่ตั้งเมืองบริเวณนี้เป็นดงใหญ่ อุดมสมบูรณ์ เป็นที่ราบมีต้นไม้ใหญ่นานาชนิด และมีต้นมะขามใหญ่เป็นจำนวนมาก คนจึงเรียกกันว่า ดงขามเฒ่ามีทั้งหนองน้ำ มีทั้งบัวนานาชนิด พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวจึงมีพระบรมราชานุญาตให้ตั้งเมืองขึ้น  บริเวณที่เรียกว่า ปากน้ำดอกไม้ ที่ไหลมาบรรจบกับลำปาวและมีพระมหากรุณาธิคุณโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งราชวงศ์เกษ ขึ้นเป็นพระราชบริหารเกษ เจ้าเมืองกมลาไสยเป็นคนแรก โดยมีเมืองสหัสขันธ์  และเมืองกุดสิมนารายณ์ (กุฉินารายณ์) มาขึ้นด้วย   พระราชบริหาร (เกษ) ปกครองเมืองกมลาไสยอยู่ประมาณ 11 ปี ก็ถึงแก่กรรม  เมืองสหัสขันธ์   และเมืองกุดสิมนารายณ์  ก็แยกตัวออกจากการปกครอง เมื่อราวปี พ..2421 ครั้งปี 2422 จึงโปรดเกล้าตั้งอุปราชทองบุตรของพระราชบริหาร (เกษ) ขึ้นเป็นพระราชบริหารแทนพ่อ แล้วตั้งราชวงศ์บัวน้องชายคนที่ 2 เป็นอุปราช หลวงวิลัยยุทธ น้องชายคนที่ 3 เป็นราชวงศ์ บริหารเมืองกมลาไสยจนถึงราชการที่ 5

 

                สมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวได้ทรงปรับปรุงแบบการปกครองบ้านเมืองขึ้นใหม่ โดยแบ่งเป็นกระทรวงในส่วนภูมิภาคหัวเมืองใหญ่ๆ ตั้งขึ้นเป็นมณฑลอำเภอกมลาไสย ก็ให้เป็นอำเภอขั้นตรงต่อมณฑลอุบลราชธานี แล้วขึ้นตรงต่อมณฑลร้อยเอ็ด ต่อมาสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฏเกล้าเจ้าอยู่หัว ระหว่างปี 2453-2468 ได้มีการปรับปรุงกิจการบ้านเมืองอีก โดยยุบมณฑลเป็นจังหวัด และตั้งอำเภอใหญ่ๆ เป็นจังหวัด อำเภอเมืองกาฬสินธุ์ได้ยกฐานะเป็นจังหวัด ในปี 2456 อำเภอกมลาไสยจึงได้มารวมเป็นอำเภอหนึ่งในจังหวัดกาฬสินธุ์ และได้ชื่อใหม่ว่า อำเภอกมลาไสย มีหลวงพิพัฒน์กมลาเขตเป็นนายอำเภอคนแรก   ปัจจุบันมีนายธนูสินธุ์  ไชยสิริ เป็นนายอำเภอ